Mit dem Ausbau der Vorortbahnen und der Einrichtung zahlreicher Umsteigemöglichkeiten zwischen Fern- und Vorortbahnen war der Schienenverkehrsknoten Berlin nahezu perfekt. Doch zwischen den Kopfbahnhöfen klaffte eine Lücke, die sich mit der industriellen und städtebaulichen Weiterentwicklung Berlins immer nachteiliger bemerkbar machte. Die Idee einer Nord-Süd-Verbindung, wie sie heute verwirklicht wird, spielte in den stadtplanerischen Überlegungen zu Beginn des 20. Jahrhunderts bereits eine Rolle.

Die S-Bahnlinie S 1 bildete 1934 die erste Nord-Süd-Verbindung

1910 kamen im Zusammenhang mit dem Wettbewerb zur Gestaltung "Groß-Berlins" Pläne an die Öffentlichkeit, die den Bau einer unterirdischen Verbindungsbahn von Süd nach Nord vorsahen. Zwei neue Zentralbahnhöfe, im Süden und am Kreuzungspunkt mit der Stadtbahn, sollten die Kopfbahnhöfe ersetzen. Zur Verwirklichung der Pläne kam es nicht. Der Erste Weltkrieg setze neuen kostspieligen Verkehrsvorhaben ein Ende. Erst 1934 wurde die Idee einer Nord-Süd Verbindung mit dem Bau der S-Bahnlinie S 1 wieder aufgegriffen, allerdings ohne die Idee eines Zentralbahnhofes zu realisieren. So blieben die Kopfbahnhöfe und damit auch der Lehrter Bahnhof an der Spree weiterhin die wichtigen Anlaufstationen für den Fernverkehr. Innerstädtisch waren sie durch die Ringbahn verbunden.

Seit 1929 hielt die S-Bahn von Berlin am Lehrter Stadtbahnhof

Da der Verkehr hier immer stärker zunahm und die Haltestation der Stadtbahn – der Lehrter Stadtbahnhof – hinter der Einfahrt zur Bahnhofshalle des großen Fernbahnhofs auf einer Brücke gebaut war, musste vor allem die Brücke unter dem Stadtbahnhof mehrmals umgebaut und verstärkt werden. 1929 schließlich war die sogenannte Große Elektrisierung auf der Stadtbahn abgeschlossen. Am Lehrter Stadtbahnhof hielt nun die S-Bahn von Berlin, deren weißes S auf grünem Grund zum Symbol für ein modernes Nahverkehrskonzept wurde.

1952 stellte die Reichsbahn der DDR den Verkehr des Lehrter Kopfbahnhofs endgültig ein

Die nationalsozialistische Herrschaft und der Zweite Weltkrieg machten dieser Entwicklung Berlins als Bahnmetropole ein Ende. Wie fast alle Bahnanlagen wurde auch der Lehrter Kopfbahnhof durch Bombenangriffe stark beschädigt. Zwar konnte der Betrieb weiterhin aufrecht erhalten werden, doch durch die Teilung Deutschlands und Berlins verlor der Bahnhof an Bedeutung. Schließlich stellte die Reichsbahn der DDR, die alle Berliner Bahnanlagen verwaltete, den Verkehr 1952 endgültig ein. Die westdeutsche Seite und die Reichsbahndirektion Berlin verständigten sich über die Beseitigung der Bahnhofsruine. 1959 wurden die letzten Mauern des einstigen Prachtbaus gesprengt, wobei man darauf achten musste, die nahegelegenen Stadtbahnanlagen nicht zu beschädigen. Jahrzehntelang erinnerte nur noch der Name der nahegelegenen S-Bahn-Station an den einstigen Fernbahnhof im Herzen Berlins. Der Lehrter Stadtbahnhof war der letzte Bahnhof im Westteil Berlins. Die nächste Haltestation Friedrichstraße lag bereits im sowjetischen Sektor und nach dem Mauerbau 1961 hinter dem eisernen Vorhang. Die Bahn hatte für 50 Jahre ihre Funktion als Motor der Berliner Wirtschaft verloren und ein einst zusammenhängendes Bahngelände wurde zum öden Grenzgebiet.